Analiza ryzyka zanieczyszczeń elementarnych w produktach leczniczych

Wytyczna ICH Q3D – czy obowiązuje każdy rejestr?

Wytyczna ICH Q3D, nakłada obowiązek kontroli zanieczyszczeń elementarnych (ang. Elemental Impurities – EI) w:

– nowych produktach leczniczych (zgodnie z definicją ICH Q6A oraz Q6B),

– nowych produktach leczniczych zawierających istniejące już substancje lecznicze,

– produktach rynkowych, dla których rozpoczęto nowe rejestracje w procedurze wzajemnego uznania (ang. Mutual Recognition Procedure- MRP).

W SciencePharma pomagamy naszym Klientom przygotować stosowną analizę ryzyka zanieczyszczeń elementarnych na podstawie której, po spełnieniu określonych wymagań można zostać zwolnionym z obowiązku kontroli EI w danym produkcie leczniczym.

Jeśli na podstawie przygotowanej analizy ryzyka zanieczyszczeń okaże się, że w przypadku niektórych zanieczyszczeń elementarnych kontrola jest potrzebna, SciencePharma pomoże określić limity i metody kontroli.

Czym są zanieczyszczenia elementarne?

Zanieczyszczenia elementarne (EI) stanowią 24 pierwiastki z układu okresowego o udowodnionym działaniu toksycznym na organizm ludzki, wymienione oraz dokładnie scharakteryzowane w wytycznej ICH Q3D. Prawdopodobieństwo ich wystąpienia w produkcie leczniczym jest tym wyższe, im bardziej złożony jest proces produkcyjny. Przyczyny ich powstawania mogą być bardzo zróżnicowane i wynikać z wielu czynników np. z powodu interakcji z urządzeniami produkcyjnymi lub systemami opakowaniowymi. Obecność EI w produkcie może być również spowodowana ich celowym dodaniem na etapie wytwarzania np. jako katalizatory resztkowe. Ponieważ zanieczyszczenia elementarne z definicji nie zapewniają żadnego działania terapeutycznego dla pacjenta, każdy EI w produkcie leczniczym powinien być zidentyfikowany, zbadany pod kątem jego potencjalnego toksycznego wpływu na organizm ludzki oraz, jeśli to konieczne, odpowiednio kontrolowany.

Symbole pierwiastków chemicznych na pierwszym planie. Dłonie, długopis, notatnik, klawiatura komputera na rozmytym tle. Analiza ryzyka zanieczyszczeń w produktach leczniczych

Główne założenia wytycznej ICH Q3D:

Wytyczna ICH Q3D Elemental impurities, porusza trzy główne kwestie: ocenę danych dotyczących toksyczności potencjalnych zanieczyszczeń elementarnych, opis ustalenia dopuszczalnego dziennego narażenia (Permitted Daily Exposure – PDE) dla każdego z pierwiastków, a także wskazówki dotyczące przeprowadzenia analizy ryzyka obecnych EI w produkcie. Przygotowanie analizy ryzyka jest obowiązkowe dla produktów wymienionych powyżej. Pomimo dużej wartości merytorycznej wspomnianego dokumentu, wiadome jest, że nie jest on w stanie odnieść się do każdego indywidualnego przypadku, jaki może napotkać wytwórca w swoim produkcie leczniczym. W SciencePharma mamy bogate doświadczenie w świadczeniu usług dostosowanych do produktów standardowych jak i innowacyjnych.

Analiza EI w produkcie leczniczym

Podstawowym celem kompleksowej analizy zanieczyszczeń elementarnych w produkcie leczniczym jest zapewnienie, ze żaden z pierwiastków nie przekracza wartości dopuszczalnego dziennego narażenia (Permitted Daily Exposure – PDE). Indywidualne PDE dla każdego z pierwiastków obliczane są w oparciu o wiele czynników uwzględniających ich właściwości chemiczne, właściwości fizyczne, drogę podania leku, zebrane wyniki badań na zwierzętach a także dostępne dane kliniczne.

Wytyczna ICH Q3D przedstawia kilka przykładowych dróg na przeprowadzenie kompleksowej analizy EI w produkcie leczniczym.

Zbadanie końcowego produktu leczniczego pod kątem zawartości EI. Następnie porównanie otrzymanych wyników z PDE.
W zależności czy dzienna dawka leku jest równa lub mniejsza 10 mg czy też przekracza 10 mg, oblicza się stężenie pierwiastków dla każdego składnika leku. Jeśli z obliczeń wynika, że te stężenia EI w każdym składniku nie są przekroczone, składniki można stosować w dowolnej proporcji w produkcie leczniczym.
Jest to najbardziej rozbudowana opcja, w której w ustaleniu dopuszczalnego stężenia każdego z zanieczyszczeń EI bierze się pod uwagę ich rozkład w poszczególnych składnikach produktu leczniczego. Opcja ta dopuszcza sytuację, gdy maksymalne dopuszczalne stężenie danego pierwiastka w niektórych składnikach produktu leczniczego może być wyższe niż we wcześniej opisanych przypadkach, powinno być to jednak zrekompensowane jego niższymi stężeniami w pozostałych składnikach produktu leczniczego. Sumaryczną ilość każdego EI w produkcie leczniczym porównuje się z wartością PDE.

W SciencePharma, bazując na swoim wieloletnim doświadczeniu, jesteśmy w stanie zaproponować strategię dla każdego rodzaju produktu leczniczego, z którym się do nas zgłosisz! Indywidualne podejście często otwiera drogę do bardziej oszczędnych rozwiązań, nie zawsze bowiem konieczne jest badanie końcowego produktu leczniczego na obecność zanieczyszczeń elementarnych.

W przypadku gdy przeprowadzona analiza wykaże, iż istnieją przesłanki, że poziom zanieczyszczeń elementarnych może przekroczyć wartości dopuszczalne przez wytyczną, SciencePharma pomoże zaproponować sposoby kontrolowania EI w produkcie leczniczym.

Przekroczenie wartości PDE

Co w przypadku gdy okaże się, że przekroczyliśmy wartość PDE? Czy oznacza to, że nasz produkt jest niebezpieczny dla pacjenta i nie powinien być stosowany? Generalnie w takich sytuacjach, aplikant powinien najpierw zbadać przyczynę i wskazać ewentualne rozwiązania prowadzące do zmniejszenia poziomu zanieczyszczeń. Jeśli jednak wciąż nie jesteśmy w stanie sprostać wymaganiom stawianym przez wytyczną Q3D, na horyzoncie pojawia się jeszcze jedno możliwe wyjście z takiej sytuacji. W pewnych szczególnych przypadkach istnieje możliwość argumentacji wyższego limitu narażenia na dany pierwiastek. Takie podejście zwykle stosuje się w oparciu o analizę stosunku korzyści do ryzyka, w czym pomocne mogą okazać się szczególne wskazania do stosowania produktu leczniczego lub krótkotrwałe/przerywane dawkowanie.

Jednak przygotowanie kompleksowego uzasadnienia uwzględniającego wszystkie istotne czynniki, często może okazać się trudnym i wymagającym zadaniem, zwłaszcza kiedy nie posiada się w tym zakresie doświadczenia. Jeśli nie jesteś pewien czy Twój produkt spełnia wymagania wytycznej ICH Q3D, lub borykasz się z problemem uargumentowania wyższych limitów dla niektórych pierwiastków, SciencePharma pomoże Ci sprostać tym zadaniom.

Podsumowanie/Uwagi końcowe

Zanieczyszczenie elementarne mogą potencjalnie powodować poważne skutki dla organizmu ludzkiego, dlatego tak dużą wagę przykłada się do odpowiedniego kontrolowania ich poziomu w produktach leczniczych. W tym celu niezbędne jest przeprowadzenie odpowiedniej analizy uwzględniającej każde potencjalne źródło zanieczyszczeń oraz określenie ich maksymalnej ilości w produkcie. Obecnie analizę zanieczyszczeń pierwiastkami należy przedstawić dla prawie każdego nowego rejestru (również produktów generycznych). Wymaganie to nie dotyczy jednak produktów ziołowych, radiofarmaceutyków, szczepionek, metabolitów komórkowych, produktów DNA, ekstraktów alergenowych, składników krwi komórkowej lub pochodnych krwi, roztworów dializatów nieprzeznaczonych do krążenia ogólnoustrojowego oraz elementów, które są celowo włączone do produktu leczniczego w celu uzyskania korzyści terapeutycznych.

SciencePharma = fachowa pomoc i odciążenie od obowiązków

Przeprowadzenie skutecznej analizy ryzyka zanieczyszczeń elementarnych wymaga zarówno bardzo szerokiego, jak i skrupulatnego podejścia do tematu. Z jednej strony należy wziąć pod uwagę cały proces wytwarzania, uwzględniając wszystkie możliwe etapy procesu, ponieważ każdy z nich może być potencjalnym źródłem obecności któregoś z EI w opracowywanym produkcie. Z drugiej strony każdemu z tych etapów należy się również dokładnie przyjrzeć biorąc pod uwagę wszystkie możliwe czynniki wewnętrzne i zewnętrzne wpływające na ryzyko zanieczyszczeń. Sporządzenie takiej analizy często wymaga obszernych przygotowań, specjalistycznej wiedzy oraz mnóstwo czasu. W firmie SciencePharma zdajemy sobie sprawę jak ogromnym przedsięwzięciem jest zarejestrowanie nowego produktu leczniczego, dlatego oferujemy swoją pomoc by ułatwić Państwu cały proces tak, jak to tylko możliwe. Nasi Eksperci w dziale CMC przygotowali już wiele analiz zanieczyszczeń elementarnych dla różnego typu produktów, za każdym razem nasze analizy były akceptowane przez organy kompetentne.

Zgłoś się do nas

Przygotujemy dla Ciebie analizę ryzyka zanieczyszczeń elementarnych dostosowanej do Twojego produktu, która będzie spełniała wymagania wytycznej ICH Q3D i zostanie zaakceptowana przez Organy Kompetentne.

SciencePharma może pomóc Ci w (lista nie jest zamknięta):

– przeanalizowaniu procesu produkcyjnego pod kątem potencjalnych źródeł EI w produkcie

– ustaleniu czy konieczne jest badanie Twojego produktu pod katem zawartości EI

– zaproponowaniu działań prowadzących do zminimalizowania ryzyka powstawania zanieczyszczeń EI.

– sporządzeniu argumentacji w przypadku przekroczeń wartości PDE (jeśli są spełnione odpowiednie warunki)

Źródła:

[1] ICH Q3A Impurities in New Drug Substances

[2] ICH Q3B Impurities in New Drug Products [3] ICH Q3DElemental Impurities

[3] ICH Q3D Elemental Impurities

Jeśli jesteś zainteresowany współpracą w opisanym powyżej obszarze, skontaktuj się z nami. Nasi Eksperci chętnie odpowiedzą na wszelkie pytania.

Wyślij do nas wiadomość, skontaktujemy się z Tobą

Rozwój produktu leczniczego

Badania kliniczne

Jakość

Audyty GxP

Usługi Rejestracyjne

Pharmacovigilance

Usługa QP / Import